Vào tháng 1 năm 1836, María Isabel trở thành mẹ đỡ đầu cho cháu trai Francesco, Công tước xứ Calabria . Vào tháng 3 cùng năm, Carlo Ferdinando, Thân vương xứ Capua có một cuộc hôn nhân bất đăng đối. María Isabel đã cầu xin cho đứa con trai yêu của mình, nhưng những nỗ lực của vương mẫu hậu để xin ân xá cho Carlo Ferdinando đều không có kết quả. Ferdinando II đã không tha thứ cho em trai mình: Carrlo Ferdinando phải sống lưu vong vĩnh viễn ở Anh,[12] và María Isabel không bao giờ gặp lại con trai nữa.

Khi María Isabel quyết tâm tái hôn, con trai Ferdinando II đã đưa cho mẹ mình một danh sách tên các quý tộc trẻ của vương quốc để Thái hậu lựa chọn.[5] Hai lựa chọn đầu tiên của María Isabel do dự và Vương mẫu hậu ấy đã rút lại lời cầu hôn của mình. Cuối cùng thì María Isabel đã chọn Francesco, Bá tước dal Balzo dei Duchi di Presenzano (1805–1882), một trung úy trẻ đẹp trai xuất thân từ một gia đình quý tộc cổ xưa nhưng nghèo khó.[5] Cuộc hôn nhân của họ diễn ra một cách riêng tư vào ngày 15 tháng 1 năm 1839. Vương mẫu hậu lúc này đã 50 tuổi và chú rể được 34. Các cặp vợ chồng không có con với nhau. Hai vợ chồng từ giã triều đình Napoli và chuyển đến Cung điện Capodimonte.[5]

Bi kịch ập đến với Thái hậu khi vào tháng 1 năm 1843, Antonio Pasquale, Bá tước xứ Lecce, con trai thứ tư của María Isabel bị giết.[5] Con trai thứ năm của thái hậu, Luigi Carlo, Bá tước xứ Aquila, theo nghiệp hải quân. Vào tháng 7 năm 1843, vương tử đến Brasil khi Teresa Cristina, con gái út của María Isabel, kết hôn với Hoàng đế Pedro II của Brazil. Năm 1845, để giữ ngai vàng Tây Ban Nha trong tay Vương tộc Borbón, Louis-Philippe I của Pháp đã đưa ra ý tưởng về một cuộc hôn nhân giữa con trai út của María Isabel là Francesco di Paola, Bá tước xứ Trapani, người ban đầu được hướng đến đời sống thánh hiến, với Nữ vương Isabel II của Tây Ban Nha[lower-alpha 3], cháu ngoại của María Isabel. Tuy nhiên, cuộc hôn nhân đã không thành hiện thực.[12]

Trong cuộc khủng hoảng chính trị vào cuối năm 1847, con trai của María Isabel là Leopoldo Beniamino, Bá tước xứ Syracuse và em chồng là Leopoldo Giovanni, Thân vương xứ Salerno, đã vận động ủng hộ các cải cách tự do một cách vô ích. Do tính cách niềm nở và hào phóng đối với người nghèo, María Isabel vẫn là một nhân vật được yêu mến cho đến cuối đời.[12] María Isabel qua đời vào ngày 13 tháng 9 năm 1848 ở tuổi 59.[1][12]